Le chercheur venait de commencer son postdoctorat au Centre médical Southwestern de l’Université du Texas lorsqu’il a été affecté — un peu à son corps défendant, se rappelle-t-il — à un projet de recherche sur la protéine PCSK9. Il est rapidement devenu fasciné par l’impact potentiel de cette protéine qui joue un rôle important dans la régulation du métabolisme du cholestérol et du risque de maladie cardiovasculaire.
« J’étais heureux qu’on m’ait demandé d’étudier quelque chose qu’on savait important, mais dont on ne comprenait pas encore pleinement le fonctionnement », se rappelle celui qui dirige aujourd’hui le Laboratoire de biologie des récepteurs de lipoprotéines à l’Institut de cardiologie de l’Université d’Ottawa.
On sait déjà que la PCSK9 semble faire plus de mal que de bien à l’organisme par son action sur le taux de cholestérol sanguin. Thomas Lagace et ses collègues ont découvert qu’elle se lie aux récepteurs de cholestérol LDL dans le foie et entraîne leur dégradation. Or, lorsque le taux de ces récepteurs diminue, le taux de cholestérol LDL dans le sang augmente.
En 2013, le chercheur et son équipe ont découvert que la PCSK9 se lie aussi au cholestérol LDL dans le sang; en fait, environ 40 % des PCSK9 dans le sang sont liées à des molécules de cholestérol LDL, ce qui les empêche de se lier aux récepteurs du foie.
Selon Thomas Lagace, la PCSK9 fait sans doute partie d’un mécanisme ancien hérité d’une époque où les calories étaient rares et les périodes de disette, fréquentes et imprévisibles. On pourrait penser qu’en cas de baisse dangereuse du taux sanguin de lipoprotéines, les PCSK9 libres se liaient aux récepteurs de cholestérol LDL dans le foie pour les dégrader. De cette façon, les dernières lipoprotéines pouvaient demeurer dans le sang pour continuer d’approvisionner les cellules en énergie.
Or, à notre époque d’abondance en calories, le corps n’a plus besoin de la PCSK9 pour assurer le transport des triglycérides et des acides gras dans l’organisme. « Les processus que la PCSK9 essaie peut-être de protéger sont déjà protégés par notre alimentation riche en gras et en cholestérol », note le chercheur.
Le caractère redondant de la PCSK9 chez l’homme moderne en fait une cible thérapeutique idéale, poursuit-il. Chez certaines personnes, le taux de cette protéine est naturellement peu élevé, une caractéristique qui ne semble pas avoir d’effets nuisibles, ont indiqué certaines études. Par conséquent, les sociétés pharmaceutiques investissent massivement dans une nouvelle catégorie de médicaments qui abaissent le cholestérol LDL en bloquant la PCSK9.
L’équipe de Thomas Lagace prévoit actuellement confirmer ses résultats de 2013 dans un modèle animal. L’équipe espère aussi cartographier le site de liaison de la PCSK9 sur une molécule de cholestérol LDL.
L’exercice a son importance. Les médicaments inhibiteurs de PCSK9 en cours d’élaboration sont des anticorps monoclonaux injectables. « Nous savons que le cholestérol LDL inhibe l’activité des PCSK9, dit le chercheur. En étudiant comment ça se passe, on trouvera peut-être une nouvelle façon d’inhiber la PCSK9. » Un médicament oral deviendrait alors possible.