Découverte d’un nouveau gène lié au développement du cœur et au processus de vieillissement

juin 2011

Cells

Chaque élément circulaire représente un noyau cellulaire contenant l’ADN (en bleu clair). Le contour jaune correspond à la membrane nucléaire, à l’intérieur de laquelle se trouve le gène MLIP à côté d’une protéine appelée « lamine ». Le gène MLIP, qui intervient dans les processus de développement et de vieillissement du cœur, a récemment été identifié par les chercheurs de l’Institut de cardiologie de l’Université d’Ottawa.

 

C’est le caractère unique du gène qui a d’abord attiré l’attention du biologiste moléculaire Patrick Burgon, Ph. D. « Ce qui est vraiment inusité au sujet de ce gène, c’est qu’il n’appartient à aucune famille, explique le chercheur. Voilà ce qui a piqué ma curiosité. »

M. Burgon et son équipe ont identifié et décrit pour la première fois un gène appelé « MLIP, ou muscle enriched A-type lamin interacting protein », d’après le nom d’une protéine interagissant avec la lamine de type A. Les résultats de leurs travaux ont été publiés en ligne dans le Journal of Biological Chemistry en avril 2011 et font l’objet d’un article dans le numéro de juin de cette revue spécialisée. La découverte de MLIP, qui jouerait un rôle dans le développement du cœur et le processus de vieillissement, ouvre la voie à de nouveaux traitements pour soigner un cœur âgé et défaillant.

Les gènes font habituellement partie de familles dont les membres sont issus de plusieurs duplications d’un même gène ancestral. Avec le temps, les gènes dupliqués évoluent dans des directions différentes, mais continuent de partager plusieurs caractéristiques, ou ce que M. Burgon appelle une « empreinte digitale commune ». Or, MLIP ne présente aucune similitude avec aucun autre gène.

MLIP

Les deux noyaux cellulaires en bleu contiennent l’information génétique, ou ADN. Les points en vert de la molécule d’ADN correspondent au gène MLIP nouvellement découvert que les chercheurs de l’Institut de cardiologie ont identifié et associé au processus de vieillissement du cœur.

 

M. Burgon a découvert MLIP au cours de travaux sur les protéines interagissant avec la lamine de type A, un des gènes les mieux connus parmi les gènes responsables de maladies humaines. Les maladies liées à la lamine de type A comprennent la cardiomyopathie dilatée (hypertrophie du cœur) et certaines formes de dystrophie musculaire, maladie musculaire dégénérative. Connues sous le nom de « laminopathies », ces affections touchent les muscles cardiaque et squelettique (bras, jambes et reste du corps). Les mécanismes exacts en cause dans les laminopathies ne sont pas élucidés. Ou du moins pas encore.

M. Burgon croit que MLIP pourrait agir comme un « déclencheur » et commander l’expression de la lamine de type A.

MLIP, comme le note le chercheur, est un gène relativement récent « qui serait apparu autour du moment où les tétrapodes comme les reptiles, les oiseaux et les mammifères sont passés de la vie aquatique à la vie terrestre il y a quelques centaines de millions d’années ».

Le gène s’exprime principalement dans le noyau des cellules musculaires cardiaques et squelettiques et des cellules musculaires lisses, où il interagit avec la lamine de type A. Il se trouve aussi dans les cellules cérébrales impliquées dans le développement du cœur et le processus de vieillissement.

Au cours des dernières années, M. Burgon et son équipe ont axé leurs travaux sur le cœur fœtal afin de comprendre les modifications qu’il subit à mesure qu’il vieillit, s’affaiblit et défaillit. C’est d’ailleurs dans ce contexte que la découverte de MLIP a été réalisée.

 

Patrick Burgon, Ph. D.

Patrick Burgon, Ph. D.

« La connaissance de ce gène et de sa fonction pourrait améliorer notre compréhension du processus de vieillissement du cœur. »

  • Biologiste moléculaire et chercheur principal, Institut de cardiologie de l’Université d’Ottawa
  • Professeur adjoint, Département de médecine, nommé conjointement au Département de biochimie, microbiologie et immunologie, Université d’Ottawa
  • Champs d’intérêt liés à la recherche : Déterminants génétiques du développement du cœur et des maladies cardiovasculaires, mécanismes intervenant dans la transition entre la croissance de type hyperplasique et celle de type hypertrophique des cellules du myocarde au cours du développement fœtal

 

Depuis l’identification et la description de MLIP, le laboratoire de M. Burgon a entrepris l’étude de la fonction du gène, qui fera l’objet de futures publications. Les résultats n’ont pas encore été rendus publics, mais les premières constatations sont très prometteuses. M. Burgon et son équipe examinent actuellement la réponse à la suppression de MLIP chez des souris soumises à une inactivation du gène ou d’une de ses copies (les mammifères héritent de deux copies de la plupart des gènes, soit une de chaque parent). Le chercheur rapporte que des effets majeurs ont déjà été observés.

À plus long terme, une meilleure connaissance du rôle de MLIP dans les laminopathies pourrait permettre l’identification de cibles thérapeutiques pour de nouveaux médicaments et l’amélioration du traitement de ces maladies. Par exemple, plusieurs laminopathies sont liées au vieillissement, et l’expression de la lamine de type A diminue avec l’âge. Dans d’autres cas, une mutation génétique peut entraîner une baisse de la production de la lamine de type A à un plus jeune âge. Il existe aussi une maladie extrême-ment rare (1/8 000 000) appelée « progéria », ou « syndrome d’Hutchinson-Gilford », qui se caractérise par une inhibition de la production en lamine dès la naissance causant une sénilité précoce et la mort avant l’âge de huit ans.

Si MLIP régule effectivement l’expression ou la fonction de la lamine de type A, apprendre comment moduler le taux de MLIP dans l’organisme pour amplifier la production de la lamine de type A pourrait permettre de réduire l’incidence des laminopathies, comme le souligne M. Burgon.

Le chercheur ajoute qu’il pourrait même devenir possible d’agir sur le processus de vieillissement, ce qui ouvrirait des perspectives formidables pour la santé cardiaque. « L’âge est le plus important prédicteur de la survenue d’un événement cardiovasculaire et est aussi un facteur qui influe considérablement sur les conséquences d’une crise cardiaque », précise-t-il.

M. Burgon avance que MLIP pourrait aussi jouer un rôle dans la réparation des dommages après une crise cardiaque. Par exemple, le gène pourrait être utilisé pour induire la différenciation des cellules souches en précurseurs cardiaques afin de favoriser la régénération tissulaire (les cellules perdent habituellement la capacité de se reproduire environ deux semaines après la naissance). Il pourrait aussi servir à stabiliser les tissus endommagés afin de prévenir d’autres lésions et peut-être même de rétablir certaines fonctions.

« Le caractère unique de MLIP signifie qu’il y a eu une sélection naturelle très stricte en matière d’évolution pour que ce gène soit ce qu’il est aujourd’hui », indique M. Burgon. Il s’agit pour lui d’une indication de l’importance potentielle de MLIP et une motivation à poursuivre ses travaux sur ce nouveau gène.

« Nous avons d’abord cru que c’était trop beau pour être vrai. Mais maintenant que les résultats s’accumulent, je pense que nous tenons quelque chose. Une fois que nous aurons levé le voile sur la fonction de MLIP, nous pourrons nous concentrer sur la recherche de nouvelles stratégies pour améliorer les soins et la santé en général », conclut le chercheur. »

De l’Australie à Ottawa : le parcours d’un chercheur en cardiologie

Patrick Burgon avait entrepris le parcours typique de tout jeune Australien désirant exercer une carrière en recherche. Après l’obtention d’un doctorat de l’Université Monash, à Melbourne, en Australie, il part aux États-Unis pour poursuivre sa formation à l’Université Harvard, où il termine un premier postdoctorat, puis un deuxième. Le hic? Il n’est jamais retourné en Australie!

Et ce n’était pas par manque de choix. En fait, il hésitait entre deux offres, celle de l’Université de New South Wales, à Sydney, en Australie, et celle de l’Université de Chicago, aux États Unis, quand une troisième a retenu son attention. Elle provenait d’un centre de recherche canadien dont la réputation dans le domaine de la biologie moléculaire progressait à pas de géant.

« C’est ici que je voyais le plus grand potentiel pour lancer un nouveau programme de recherche », indique-t-il.

L’Institut de cardiologie lui a fourni des fonds de démarrage ainsi que l’espace et l’infrastructure requises pour son laboratoire de recherche. Cependant, ce qui l’a convaincu de choisir l’Institut de cardiologie, note-t-il, c’est le mentorat, la possibilité de collaborer avec des gens avides de connaissances, passionnés et déterminés à trouver de nouvelles pièces du casse-tête pour vaincre les maladies du cœur.

M. Burgon est aujourd’hui chercheur principal à l’Institut de cardiologie et dirige un programme de recherche axé sur les déterminants génétiques du développement du cœur et des maladies cardiovasculaires, en particulier le développement intra-utérin.