Quelques exemples de nos recherches cliniques

Cette recherche clinique a été financée, pour l’essentiel, par les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC), financement qui a été complété par le ministère de la Santé et des Soins de longue durée de l’Ontario. Elle a été coordonnée par l’Institut de cardiologie de l’Université d’Ottawa (ICUO), sous la direction du chercheur principal désigné, David Birnie, M.D. Il s’agit d’une vaste recherche, menée à l’échelle internationale, à laquelle ont participé 681 patients dans 17 centres au Canada et un au Brésil.

À l’époque, les lignes directrices pour la pratique clinique exigeaient que les patients qui ont un risque modéré à élevé de formation de caillots de sang, qui prennent du Coumadin et qui doivent se faire opérer pour l’implantation d’un dispositif (et plus exactement d’un stimulateur cardiaque ou d’un défibrillateur automatique implantable) arrêtent de prendre leur Coumadin avant la chirurgie. Ces patients prenaient pendant un certain temps avant et après leur opération un autre médicament, à savoir de l’héparine. L’idée était d’empêcher que ces patients ne saignent trop durant l’opération, tout en continuant à les protéger contre la formation de caillots. Comme l’héparine agit sur une plus courte durée que le Coumadin et que la dernière dose était administrée plusieurs heures à l’avance, l’opération pouvait se faire sans aucun médicament anticoagulant (autrement dit, empêchant la formation de caillots) dans l’organisme du patient. Cette pratique était très courante, et pourtant, aucun essai à grande échelle n’avait jamais vérifié sa sécurité ni son efficacité.

Les essais cliniques prévus par cette recherche visaient à établir si cette pratique est vraiment la meilleure solution sur le plan de la sécurité pour les patients (p. ex., en matière de réduction du saignement à l’endroit opéré et d’absence d’effets indésirables) et si elle est efficace pour prévenir la formation de caillots de sang. Dans le cadre de ces essais, les lignes directrices existantes ont été suivies pour certains patients avant leur opération : ces patients, qui formaient le groupe témoin, ont donc arrêté de prendre du Coumadin et sont passés à l’héparine, comme le voulait la pratique. D’autres patients, qui formaient le groupe expérimental, n’ont rien changé à leurs habitudes, autrement dit, ils ont continué à prendre du Coumadin sans interruption avant et après leur opération.

Résultats

Les patients qui ont continué à prendre leur Coumadin ont moins saigné à l’endroit opéré (3 %) par comparaison aux patients qui ont suivi les lignes de directrices actuelles et ont remplacé leur Coumadin par de l’héparine (16 %). De plus, les patients qui ont continué à prendre leur Coumadin ont rapporté avoir eu moins de douleurs et une meilleure qualité de vie. Aucune différence n’a été observée entre les deux groupes en ce qui concerne des incidents tels que les accidents vasculaires cérébraux (AVC). En fait, sur le plan statistique, les essais ont donné des résultats tellement favorables au Coumadin que le comité de la sécurité a ordonné leur interruption avant leur fin prévue.

Les résultats des essais ont très clairement laissé entendre qu’il est préférable pour les patients de continuer à prendre leur Coumadin lorsqu’ils doivent se faire opérer. Ces résultats confirment trois avantages :

• de meilleurs résultats pour les patients;
• une stratégie de traitement plus simple et plus facile à suivre pour l’équipe de soins de santé;
• des économies importantes pour le système de santé, vu que le Coumadin coûte nettement moins cher que l’héparine.

À la suite de ces essais, la pratique clinique a changé partout au monde. La Société canadienne de cardiologie a mis à jour ses lignes directrices en octobre 2013 et la Société européenne de cardiologie a modifié les siennes en 2015.

Et ensuite?

Une deuxième recherche clinique, baptisée « Contrôle de l’hématome 2 », est en cours. Elle se penche sur la même question pour les patients qui utilisent un anticoagulant plus récent que le Coumadin. Ses résultats sont attendus en 2016.

Bibliographie

• Birnie, D.H., J. S. Healey, G. A. Wells, A. Verma, A. S. Tang, A. D. Krahn, C. S. Simpson, F. Ayala-Paredes, B. Coutu, T. L. Leiria et V. Essebag (chercheurs de l’étude « Contrôle de l’hématome »). « Pacemaker or defibrillator surgery without interruption of anticoagulation », New England Journal of Medicine, vol. 368, no 22, 30 mai 2013, p. 2084-2093.

• Birnie, D.H., J. S. Healey et V. Essebag. « Management of Anticoagulation Around Pacemaker and Defibrillator Surgery », Circulation, vol. 129, no 20, mai 2014, p. 2062-2065.

• Coyle, D. et coll. « Cost Effectiveness of Continued-Warfarin Versus Heparin-Bridging Therapy During Pacemaker and Defibrillator Surgery », Journal of the American College of Cardiology, vol. 65, no 957, 2015.

• Proietti, R., D. H. Birnie, J. S. Healey, A. Verma et V. Essebag. « Continued oral anticoagulation during cardiac pacing: the BRUISE CONTROL study », Giornale Italiano di Cardiologia (Rome), vol. 14, no 11, novembre 2013, p. 724-725.

À l’Institut de cardiologie de l’Université d’Ottawa (ICUO) se déroulent aussi des essais de tomographie par émission de positons, dite imagerie par TEP, sous la direction de Rob Beanlands, M.D. Ces essais visent à mettre en pratique les résultats de la recherche clinique en modifiant la pratique courante en matière d’imagerie par l’application de techniques avancées et de radio-traceurs. Ils cherchent aussi à établir l’impact de la nouvelle pratique proposée sur la politique des soins de santé.

L’étude PARR 2 (sur le recours à la TEP et le rétablissement des patients après une revascularisation) et l’étude dite « Ottawa-FIVE » ont montré qu’un traitement guidé par le 18F-fluorodeoxyglucose (FDG), dans la prise en charge de patients atteints d’une forme grave d’insuffisance ventriculaire gauche et de coronaropathie, entraîne une réduction des incidents cardiaques et une réduction de la progression de la maladie. PARR 2 a été la première et la plus importante série d’essais contrôlés avec répartition aléatoire de son type à être menés dans plusieurs centres simultanément. Ces essais ont vérifié l’utilité de la TEP associée au FDG, par comparaison à la pratique courante, chez les patients ayant une insuffisance ventriculaire gauche grave pour lesquels une revascularisation a été recommandée. Un suivi des résultats a été fait cinq années plus tard : les différences observées à ce stade n’étaient pas importantes sur le plan statistique, mais elles ont mis en lumière une tendance vers des résultats plus avantageux après le recours à la TEP. Une évaluation plus poussée des données (analyse ultérieure – Ottawa-FIVE) a fait ressortir des bienfaits statistiquement importants de la TEP chez les patients pour lesquels la recommandation du recours à cette technique d’imagerie avait été suivie. L’analyse ultérieure, sur un sous-groupe de patients, des résultats des essais de la recherche PARR 2, donne à penser qu’un traitement guidé par le 18F-FDG réduit l’incidence des divers types d’événements cardiovasculaires chez les patients atteints d’une cardiomyopathie ischémique suivis par une équipe médicale familière avec les techniques d’imagerie de pointe. Elle a aussi créé des synergies entre les services spécialisés en insuffisance cardiaque, en imagerie cardiaque en revascularisation et facilité l’accès au FDG.

Les données des essais cliniques effectués dans le cadre de la recherche dite « Ottawa FIVE » ont permis au Laboratoire de radiochimie de l’ICUO de présenter un dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché d’un nouveau médicament. Santé Canada a remis au laboratoire un avis de conformité l’autorisant à produire du FDG (18F-fluorodeoxyglucose) et à le commercialiser sous le nom de FluorOHmet.

Aidés du ministère de la Santé et des Soins de longue durée de l’Ontario, nous avons créé un registre de TEP de viabilité myocardique au FDG (Registre CADRE). Ce registre a servi à évaluer l’utilisation normalisée des ressources chez les patients soumis, en Ontario, à l’imagerie par TEP cardiaque au FDG pour vérifier la viabilité de leur tissu cardiaque. Ainsi, la TEP de viabilité myocardique au FDG est désormais prise en charge par le régime d’assurance-santé provincial. Notre équipe de recherche sur la TEP encadre par ailleurs le programme provincial d’accès spécial à cette technique d’imagerie : il étudie et approuve l’accès à la TEP de viabilité myocardique pour des indications telles que la sarcoïdose, l’aortite ou l’endocardite, de même que pour les patients ayant une fraction d’éjection (pourcentage d’éjection du sang contenu dans une cavité cardiaque lors d’un battement, reflet de la fonction du ventricule évalué) supérieure à 40 %.

Notre plus vaste recherche dans ce domaine est intitulée « Étude sur les modalités d’imagerie visant à orienter la thérapie et l’évaluation des patients atteints d’insuffisance cardiaque – Étude IMAGE-HF ». IMAGE-HF comprend trois séries d’essais contrôlés à répartition aléatoire menés dans plusieurs centres pour évaluer l’impact de différentes techniques d’imagerie : la tomographie par émission de positons ou TEP, la tomographie par émission monophotonique ou TEMP, l’imagerie par résonance magnétique ou IRM, l’échographie, l’imagerie par cathéter et la tomodensitométrie ou TDM. Les essais portent sur 2 300 patients atteints d’insuffisance cardiaque dans 18 centres au Canada, en Finlande, aux États-Unis et en Amérique du Sud. Le but de ces essais est principalement de comparer l’effet des techniques d’imagerie courantes à celui des techniques avancées sur les résultats cliniques pertinents, la qualité de vie, la rentabilité et la précision du diagnostic. Ils visent aussi à mesurer l’impact respectif de ces techniques sur la prise de décisions concernant ces patients, de même qu’à voir dans quelle mesure les unes ou les autres facilitent l’élaboration de politiques. L’imagerie est la catégorie de dépenses en soins de santé qui connaît la plus forte croissance au Canada : il est donc impératif de concevoir et d’adopter la technologie d’imagerie la plus efficace possible en vue d’en optimiser la valeur pour les patients et la société en général. – Achèvement prévu de la recherche : septembre 2016.

L’imagerie cardiaque par TEP est une technique précieuse tant pour la recherche que pour la pratique clinique. Les activités de recherche en cours dans ce domaine portent aussi sur la sarcoïdose, les arythmies, le débit sanguin, le lien entre l’apnée du sommeil et l’insuffisance cardiaque ou encore la vasculopathie cardiaque allogénique.

Bibliographie

• Abraham, A., G. Nichol, K. A. Williams, A. Guo, R. A. deKemp, L. Garrard, R. A. Davies, L. Duschene, H. Haddad, B. Chow, J. DaSilva et R. S. Beanlands. « 18F-FDG PET Imaging of Myocardial Viability in an Experienced Center with Access to 18F-FDG and Integration with Clinical Management Teams: The Ottawa-FIVE Substudy of the PARR 2 Trial », Journal of Nuclear Medicine, vol. 51, no 4, avril 2010, p. 567-574

• Paterson, I., L. M. Mielniczuk, E. O’Meara, A. So et J. A. White. « Imaging heart failure: current and future applications », Canadian Journal of Cardiology/Journal canadien de cardiologie, vol. 29, no 3, 2013, p. 317-328

• Paterson, I., E. O’Meara, B. Chow, H. Ukkonen et R. S. Beanlands. « Recent Advances in Cardiac Imaging for Patients with Heart Failure », Current Opinion in Cardiology, vol. 26, no 2, 2011, p. 132-143.

L’Institut de cardiologie de l’Université d’Ottawa a mené, sous la direction d’ Andrew Pipe, M.D. et de Robert Reid, Ph.D., quantité d’essais cliniques portant sur l’abandon du tabac qui ont dégagé un important corpus de connaissances dont la validité est reconnue chez nous et ailleurs au monde. Cette recherche a mené à la mise au point du modèle d’Ottawa pour l’abandon du tabac (MOAT) et de ses interventions antitabagiques novatrices, fondées sur des données probantes, qui sont désormais appliquées en pratique clinique partout au Canada. La mise en œuvre du MOAT passe par tout un éventail de stratégies à la pointe du progrès, notamment en ce qui concerne la formation des professionnels de la santé, l’évaluation des besoins de chaque fumeuse ou fumeur, le recours à des technologies facilitant l’abandon du tabac, y compris pour la diffusion de rappels et la mesure des progrès et, enfin, les processus d’amélioration continue de la qualité. La recherche à l’ICUO a montré que, par comparaison aux interventions antitabagiques traditionnelles, le MOAT rehausse les taux d’abandon à long terme du tabac de 11 à 15 % en chiffres absolus. De plus, l’ICUO a récemment démontré que le MOAT se traduit par une réduction de 30 % du nombre de patients qui fument, une baisse des taux de réadmission à l’hôpital et de décès et, enfin, des économies pour le système de soins de santé canadien.

À la suite de la diffusion des premiers résultats de la recherche sur le MOAT en 2006, un partenariat hors pair a vu le jour. Il réunit chercheurs, utilisateurs de connaissances, leaders d’opinion, hôpitaux, cliniques de soins primaires et spécialisés, régies régionales de santé, ministères provinciaux responsables de la santé, Santé Canada, l’Agence de la santé publique du Canada, la Fondation des maladies du cœur et de l’AVC, ainsi que deux entreprises privées (Pfizer Canada inc. et TelAsk). Ce partenariat favorise la recherche et la dissémination à grande échelle de ses résultats. Ainsi, plus de 300 établissements de soins de santé répartis dans neuf provinces appliquent désormais la MOAT et, à ce jour, 200 000 fumeuses et fumeurs ont bénéficié d’un traitement visant l’abandon du tabac fondé sur des résultats ayant fait leurs preuves.

Le MOAT s’est traduit par de nombreux effets positifs sur les patients :

• amélioration des taux d’abandon à long terme du tabac, en chiffres absolus, de 11 % pour l’ensemble des patients hospitalisés et de 15 % pour les patients cardiaques recevant des soins tertiaires;
• abandon du tabac par 30 % des patients (soit environ 10 000 personnes) qui participent à un programme appliquant le MOAT, année après année;
• suppression des obstacles à un abandon définitif du tabac en reliant directement les patients qui quittent l’hôpital à des services de soutien pertinents dans la collectivité, y compris des services de consultation et l’accès gratuit à des médicaments qui aident à se passer du tabac (il est reconnu que le coût de ces médicaments est le principal obstacle à l’abandon du tabac chez les patients).

Bibliographie

• Mullen KA, Coyle D, Manuel D, Nguyen HV, Pham B, Pipe AL, Reid RD. Economic Evaluation of a hospital-initiated intervention for smokers with chronic disease, in Ontario, Canada. Tobacco Control. 2014 Jun 16
• Reid R, Mullen KA, Pipe A. Hospital-Initiated Smoking Cessation: The Ottawa Model for Smoking Cessation. In: Disease Interrupted: Tobacco Reduction and Cessation. Els C, Kunyk D, Selby P (Eds.). Charleston, SC: CreateSpace, 2012.
• Reid RD, Mullen KA, Pipe AL. Systematic approaches to smoking cessation in the cardiac setting. Current Opinion in Cardiology. 2011, Sep;26(5):443-448.
• Campbell S, Pieters K, Mullen KA, Reece R, Reid RD. Examining sustainability in a hospital setting: Case of smoking cessation. Implementation Science. 2011, 6:108 

Ces essais cliniques faisaient partie d’une recherche menée à l’Institut de cardiologie de l’Université d’Ottawa (ICUO) auprès de 200 patients volontaires, à l’initiative d’un médecin, Derek So, M.D., qui en assuré la direction. Le financement de ces essais provenait d’un partenaire de l’industrie, Spartan Biosciences.

Les patients qui subissent une intervention coronarienne percutanée (ICP) – pour dégager des artères coronaires bloquées en les dilatant avec des ballonnets et en y plaçant des endoprothèses (petits ressorts métalliques) – sont ensuite traités avec un médicament qui freine la formation de plaquettes, afin d’éviter que les endoprothèses ne se bouchent et de prévenir de futures crises cardiaques. D’ordinaire, ce médicament est du Clopidogrel. Or, nous savons qu’une variation génétique très courante, baptisée « allèle CYP2C19*2 », est associée à un taux de complications accru chez les personnes qui prennent du Clopidogrel après une ICP.

Essentiellement, chez les personnes qui sont porteuses de cette variation génétique, le Clopidogrel n’a pas l’effet voulu et s’avère même inefficace. Par contre, chez ces personnes, d’autres médicaments antiplaquettaires fonctionnent bien, par exemple le Prasugrel ou le Ticagrelor. Ces produits de rechange ne sont toutefois ni l’un ni l’autre systématiquement administré à tous les patients, parce qu’ils présentent l’inconvénient d’un risque accru de complications dues à des saignements. Avant l’étude RAPID GENE, les médecins n’avaient aucun moyen de vérifier rapidement si un patient présente la variation génétique, et la règle était donc de donner du Clopidogrel à tous les patients ou presque.

La recherche a porté sur la mise au point, en collaboration avec Spartan Biosciences, du tout premier test génétique en médecine clinique effectué au chevet du patient. Son but était de valider le concept d’un test, simple et rapide, fait au « point de service », autrement dit au chevet d’un patient ayant subi une ICP, pour établir si cette personne porte la variation génétique dite « allèle CYP2C19*2 » et donc pouvoir, au besoin, personnaliser son traitement antiplaquettaire. Les patients ayant subi une ICP ont été divisés, au hasard, en deux groupes, les uns pour être soumis à ce rapide test génétique à leur chevet, les autres pour recevoir le traitement courant. Les membres du premier groupe chez qui le test a révélé la présence de l’allèle CYP2C19*2 ont reçu 10 mg de Prasugrel par jour; les membres du premier groupe qui ne sont pas porteurs de cette variante génétique, de même que les patients du second groupe, qui n’ont pas subi le test, ont reçu 75 mg de Clopidogrel par jour.

Résultats

Les essais ont démontré que l’utilisation d’un simple échantillon de salive, prélevé à l’aide d’un coton-tige dans la bouche des patients, à leur chevet, permet de repérer avec certitude les porteurs de la variante génétique CYP2C19*2. Ils ont aussi confirmé que le Prasugrel freine mieux la production de plaquettes chez ces patients. Ce test génétique est le tout premier à être effectué au chevet des patients.

Les résultats de cette recherche, disponibles juste à temps pour leur présentation lors de TCT 2011 (la plus vaste conférence mondiale de cardiologie interventionnelle), ont été publiés dans la revue médicale The Lancet. Les dispositifs utilisés pour faire ce test génétique au point de service ont fait l’objet d’une licence autorisant leur vente au Canada et aux États-Unis. La disponibilité de ce test contribuera à améliorer la sécurité de tout traitement antiplaquettaire administré à des patients pour quelque raison que ce soit.

Et ensuite?

Trois nouveaux essais cliniques sont en cours à l’ICUO qui portent sur l’utilisation d’un test génétique au point de service. Leur but est de voir si la personnalisation d’une thérapie médicale en fonction des résultats d’un test génétique est efficace et d’établir ses bienfaits potentiels.

Bibliographie

• Roberts JD, Wells GA, Le May MR, Labinaz M, Glover C, Froeschl M, Dick A, Marquis JF, O'Brien E, Goncalves S, Druce I, Stewart A,Gollob MH, So DY. Point-of-care genetic testing for personalization of antiplatelet treatment (RAPID GENE) aprospective randomized proof-of-concept trial. Lancet. 2012 May 5; 379(9827):1705-11

Cette recherche a été financée par les Instituts de recherche en santé du Canada dans le cadre de leur programme de subventions d’essais cliniques Université-Industrie. Ses essais ont eu lieu à grande échelle, auprès de 1 798 patients dans 34 centres, dont 24 au Canada, huit en Europe et en Turquie et, enfin, deux en Australie. L’Institut de cardiologie de l’Université d’Ottawa (ICUO) a coordonné ces essais, dont George Wells, Ph.D. (ICUO) et Anthony Tang, M.D., ont assuré la direction générale. À l’ICUO, l’exécution de ces essais a eu lieu sous la direction de David Birnie, M.D.

L’étude RAFT a comparé l’implantation d’un défibrillateur automatique implantable (DAI) seul par rapport à l’implantation d’un DAI et d’un dispositif de resynchronisation cardiaque chez les patients présentant des symptômes légers à modérés d’insuffisance cardiaque pour lesquels l’implantation d’un DAI était recommandée. Un DAI est similaire à un stimulateur cardiaque, mais il peut envoyer une décharge électrique pour restaurer un rythme cardiaque normal au besoin. Un dispositif de resynchronisation cardiaque envoie des impulsions électriques au cœur par l’intermédiaire de fils enrobés d’une gaine isolante, appelés « sondes », qui sont reliés au tissu cardiaque. Ces impulsions ne « redémarrent » pas le signal électrique du cœur comme un DAI, mais elles stimulent le cœur et font en sorte que ses ventricules (ou cavités inférieures) battent comme il faut, de façon synchronisée.

Cette étude a cherché à déterminer si la combinaison d’une thérapie de resynchronisation cardiaque (TRC) et d’un traitement standard par défibrillateur automatique implantable (DAI) pouvait diminuer les taux d’hospitalisation et de mortalité chez les patients présentant une insuffisance cardiaque légère à modérée. À l’époque, la TRC était utilisée uniquement chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque avancée. Rien qu’au Canada, environ 600 000 personnes souffrent d’insuffisance cardiaque et on peut s’attendre à ce que leur nombre augmente.

Résultats

L’ajout de la TRC à un traitement standard par DAI chez les patients présentant une insuffisance cardiaque légère à modérée s’est traduit par les résultats suivants :

• une réduction de 25 % du risque relatif de décès ou d’hospitalisation attribuable à l’insuffisance cardiaque;
• une réduction du risque de décès, toutes causes confondues, de 25 % en chiffres relatifs et de 6 % en chiffres absolus chez les patients traités pendant 5 ans – ce qui signifie que sur chaque groupe de 14 patients traités pendant 5 ans, une personne est sauvée;
• une réduction du risque d’hospitalisation pour cause d’insuffisance cardiaque de 32 % en chiffres relatifs – ce qui signifie que sur chaque groupe de 11 patients traités pendant 5 ans, une personne de moins est hospitalisée en raison de son insuffisance cardiaque.

Les connaissances tirées de cette étude ont entraîné une modification des lignes directrices pour la pratique et l’adoption de la TRC comme traitement clinique standard, au bénéfice de quantité de patients atteints d’insuffisance cardiaque. La TRC est aujourd’hui une importante thérapie de pointe pour ces patients.

L’immense valeur de l’étude RAFT est soulignée par les distinctions suivantes que celle-ci, et ses principaux chercheurs, ont reçues :

• Prix IRSC-JAMC 2011 pour les plus grandes réalisations du Canada dans la recherche en santé;
• désignation en 2010 par l’American Heart Association et l’American Stroke Association comme l’une des 10 percées majeures en recherche sur la maladie du cœur;
• désignation par theheart.org comme « étude déterminante » qui a fait pencher la balance en faveur du traitement de resynchronisation cardiaque (TRC) pour l’insuffisance cardiaque;
• à ce jour, 11 publications ont été directement consacrées à l’étude RAFT.

Et ensuite?

L’étude RAFT est à la base d’un autre essai contrôlé à répartition aléatoire baptisé « RAFT-PermAF », pour lequel l’ICUO recrute en ce moment des volontaires parmi ses patients. Cette recherche effectuée dans plusieurs établissements est similaire à l’étude RAFT, mais elle portera sur les patients en fibrillation auriculaire permanente.

Bibliographie

• David H Birnie, Andrew Ha, Lyall Higginson, Kiran Sidhu, Martin Green, Francois Phillipon, Bernard Thibault, George Wells, Anthony Tang. Impact of QRS Morphology and Duration on Outcomes Following Cardiac Resynchronization Thearpy: Results from the Resynchronization-Debribrillaton of ambulatory Heart Failur Trial (RAFT). Circulation: Heart Fail. 2013 Nov:6(6): 1190-8.
• Gillis AM,Kerr CR, Filippon F, Newton G, Talajic M, Froeschl M, Froeschl S, Swiggum E, Wells GA, Tang AS, Impact of Cardiac Resynchronization Therapy on Hospitalizations in the Resynchronization-Defibrillation for Ambulatory Heart Failure Trial. Circulation 2013.
• Tang AS, Wells GA, Talajic M, Arnold MO, Sheldon R, Connolly S, Hohnloser SH, Nichol G, Birnie DH, Sapp JL, Yee R, Healey JS, Rouleau JL; Resynchronization-Defibrillation for Ambulatory Heart Failure Trial Investigators. Cardiac-resynchronization therapy for mild-to-moderate heart failure. New England Journal of Medicine. 2010 Dec 16;363(25):2385-95.
• Wells G, Parkash R, Healey JS, Talajic M, Arnold JM, Sullivan S, Peterson J, Yetisir E, Theoret-Patrick P, Luce M, Tang AS. Cardiac resynchronization therapy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Canadian Medical Association Journal. 2011 Mar 8;183(4):421-9.